将重组抗体生产服务外包的 5 个理由

5 Reasons to Outsource Antibody Discovery with Recombinant Antibody Production Services

二十一世纪二十年代是重组抗体生产和治疗性蛋白质的时代——包括单克隆抗体、双特异性抗体、Fc融合蛋白——这类药物目前几乎占全球处方药市场总量的10%¹。2025年的治疗研发管线中，充斥着用于治疗多种适应症的重组蛋白药物：心血管疾病、慢性呼吸系统综合征、自身免疫性疾病、糖尿病、多种癌症类型，以及其他疾病^2-6。
随着对这类前景广阔药物的需求不断增长，如何扩大并改进复杂的药物发现工作流程：选择购买还是自建？如今许多生物制药公司发现，将抗体表达等临床前发现的关键步骤外包，相较于内部投资，在成本、时间和质量方面都具有显著优势。
本概述将解释为何越来越多的公司选择借助重组抗体生产服务来进行创新。

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重组抗体生产的步骤有哪些？

重组抗体生产是一个复杂且专业化的流程，包括五个主要阶段:

选择目标抗原：识别并鉴定一种感兴趣的分子（抗原），例如肿瘤受体，以帮助确保其能够触发免疫反应，并作为抗体开发的靶标。
构建抗体文库：通常使用合成基因文库或噬菌体展示等工具和技术，生成多样化的抗体序列集合，以最大限度地提高找到高亲和力结合物的机会。
高亲和力抗体的筛选：使用高通量方法对抗体库进行筛选，以分离出能够强烈且特异性结合目标抗原的抗体。
重组抗体特性的工程化与优化：被选中的抗体需经过亲和力成熟或人源化等改造，以提高其稳定性、特异性及治疗潜力。
抗体的表达与纯化：优化后的重组抗体序列在宿主细胞（如哺乳动物或细菌表达系统）中表达，并通过纯化以确保其高质量和功能，适用于研究或治疗用途。

表达前抗体优化的常用方法

重组抗体生产中的工程化和优化步骤本身就是一个雄心勃勃的挑战。通过多种多样的结构和化学设计选择, 药物开发者可以改变预期的治疗功能、药代动力学特性等。

亲和力成熟这类策略可以提高对靶标的结合亲和力和特异性.⁷ 同型选择可以提高疗效和耐受性，而特别设计的结构改进可以优化免疫效应功能.⁸ 针对Fc新生儿受体（FcRn）相互作用的重组蛋白修饰可以带来更长的半衰期和更好的生物分布.⁹

抗体工程

最常见的五种工程技术包括：

抗体人源化 – 该过程是对非人源抗体（例如来自小鼠的抗体）进行改造，在保留其抗原结合能力的同时，将其大部分结构替换为人类抗体序列，以减少治疗使用时的免疫排斥反应。
亲和力成熟 – 一种优化技术，通过在抗体结合区域引入突变，增强其与靶抗原的结合强度和特异性，从而提高其疗效。
双特异性抗体生产 – 通过对抗体进行工程改造，使其能够结合两种不同的抗原或同一抗原上的两个不同表位，从而实现新的治疗机制，例如将免疫细胞和肿瘤细胞结合在一起。
抗体片段工程 – 设计较小的抗体片段（例如Fab、scFv、纳米抗体），在保留抗原结合特性的同时，提高组织渗透性、稳定性，或降低免疫原性。
抗体融合 – 将抗体或抗体片段与另一种分子（如酶、毒素或药物）连接，通过将靶向治疗递送至病变细胞，以增强治疗效果。

通过这些策略以及更多方法，可以对构建体进行组合改造以提升其性能，潜力几乎是无限的。

DNA序列优化

DNA序列优化为实现优质抗体候选物的工艺优化增加了关键的一层。通过使用适合基因表达系统的有利密码子并去除次优序列，可以在不损失蛋白质功能的前提下显著提高最终表达产量。

像Invitrogen™ GeneArt™ GeneOptimizer™ 这样的算法优化工具可以自动执行复杂的多参数分析，从而确定哪些序列因素能够促进优异的蛋白质表达水平。通过序列优化方法，如今的药物研究人员可以快速优化其基因设计中的转录、剪接、翻译、mRNA降解等多个方面，以开发新型治疗性蛋白质。

重组抗体生产面临的挑战

无限的蛋白质优化前景为创新提供了令人兴奋的试验场，但这种潜力对研发专家来说也可能是一把双刃剑。为了使工作流程能够跟上，相关流程需要能够应对数量庞大的可能性——在合理的时间范围内筛选出数千种抗体候选物，并大规模表达其中领先的候选物。

从靶点到先导抗体候选物的转化——从筛选阶段开始——是整个行业面临的主要瓶颈。

高通量抗体发现服务和平台应运而生，成为应对庞大发现工作量挑战的一种解决方案，这些服务和平台能够利用瞬时转染的哺乳动物细胞快速生产候选抗体，提供专业的资源。2023年，这些服务的估值已超过16亿美元.¹⁰

使用重组抗体生产服务的五大优势

对于生物技术和制药公司而言，将抗体表达服务外包给专业合作伙伴，已成为在“快速失败”以迈向成功这场数字游戏中取得战略优势的一种方式。但这种做法对每一家公司来说都是正确的选择吗？

以下是值得考虑的五个优势。

1. 缩短上市时间

在药物开发过程中，速度是一个关键因素，率先进入市场所带来的优势可以转化为数十亿美元的收入. 研究表明研发过程中的延误每天可能导致约50万美元的药品销售收入损失，而临床试验的日常直接费用平均每天为4万美元。

由于代价高昂，严格的研发时间表几乎没有容错空间。抗体表达过程中的障碍可能导致错过临床试验的重要节点、监管申报截止日期和报告要求，从而浪费宝贵的时间和资源。

将相关工作外包给专业的抗体表达服务提供商有助于降低这些风险。这些合作伙伴拥有优化的工作流程、高通量平台和丰富的法规专业知识，能够将原本数月的研发周期缩短至数周。例如，GeneArt服务提供定制化的抗体表达解决方案，可在20个工作日或更短时间内完成，帮助研究人员保持进度并持续推进项目。

2. 成本效益

建立内部的抗体表达能力需要在基础设施、试剂和专业人员方面进行大量资本投入。对许多公司而言，外包提供了一个具有成本效益的替代方案，使他们能够释放资源，专注于临床试验和监管审批等关键领域。

与经验丰富的表达服务提供商合作也能在后勤方面提供支持。例如，GeneArt服务会为客户提供专门的技术项目经理，协助项目设置和沟通协调。

3. 获得先进技术与专业技能

专注于抗体表达的服务提供商通常会优先确保客户能够随时使用最新的AI驱动优化技术、高通量筛选工具和自动化平台。

一些服务提供商还提供有用的技术支持。例如，GeneArt高通量（HTP）抗体表达服务包含对GeneOptimizer的访问权限，这是目前市场上最先进的基因优化算法。GeneArt蛋白表达服务还使用了广受好评的 Gibco™ ExpiCHO™ and Expi293™ 瞬时表达系统 – 由赛默飞世尔科技公司长期从事研发工作的科学家 Dr. Henry Chiou博士开发.

4. 可扩展性与灵活性

无论是初创生物技术公司还是大型制药企业，都能从按需扩展中受益——无论是用于早期研究的小批量生产，还是用于商业化的规模化生物制造。在项目需求可能一夜之间发生变化的快速演变环境中，这种灵活性至关重要。

有了专用的高通量流程，专业服务提供商还可以在后勤和科学层面为未来的扩展奠定基础。以GeneArt服务为例，这包括保留相对抗体表达水平，以便在重新订购和扩大生产规模时可靠地评估其表达性能。

5. 高质量、可重复的数据

可靠的外包服务有助于提供精确的分析数据，包括体积、浓度和纯度，从而确保在单次及多次生产中实现稳定表达和纯化。这种一致性对于减少后期失败风险和控制长期研发成本至关重要。

高质量的外包服务的另一个优势是能够生成适用于人工智能和机器学习应用的可靠数据集。随着蛋白质设计计算方法的不断进步，准确、高质量的数据对于优化抗体工程和加速创新至关重要。

例如，GeneArt系统通过38种制药畅销抗体的三重复评估进行了严格验证。它还采用了六西格玛质量管理方法，旨在最大限度地减少过程变异并提高整体可靠性。

潜在缺点：您是否应始终将抗体服务外包？

尽管外包具有明显的优势，但也可能存在一些风险：

控制权的丧失 – 依赖外部合作伙伴有时意味着对专有数据、时间安排和质量控制的监督减少。为缓解这一挑战，GeneArt高通量抗体表达服务力求通过完全可追溯的Matrix™二维条形码样本管、极高的质量标准以及随时待命的支持团队来实现透明度，确保项目沟通顺畅。
数据安全担忧 – 知识产（IP）保护至关重要，需要与外包合作伙伴签订严格的保密协议（CDAs/NDA）。作为国际基因合成联盟（IGSC）的创始成员以及通过ISO9001认证的制造基地，赛默飞世尔科技公司承诺严格遵守生物安全、生物安保和保密标准，让客户安心无忧。
长期成本 – 尽管外包在初期可以节省资金，但从长远来看，过度依赖外部供应商可能会比建立内部能力更加昂贵。然而，建立内部生产能力成本较高，并且当不同项目需求波动时，可能会限制灵活性。外包可以根据需要提供不同规模和通量的选择，仅在需要时使用。

重组抗体生产服务可帮助加快发现过程

新型基于抗体的治疗药物及其上游发现流程的需求正在迅速增长。研究人员可以对抗体结构的多个方面进行工程改造，以精确调整其功能和药代动力学特性。尽管目前存在多种方法，但许多方法容易出错，且需要筛选大量候选分子才能找到可行的药物产品。这使得整个过程耗费大量资源，并显著影响下游药物开发。

由于发现阶段至关重要且风险与回报之间的比例悬殊，越来越多的生物制药公司正在寻求专业服务提供商作为合作伙伴，以进行蛋白质药物发现。合适的服务提供商可以提供先进技术，帮助团队生成更多候选分子，获取更广泛的工程技术专业知识，并缩短开发时间表。最终，将这些关键步骤外包有助于更高效地利用资源，降低成本和时间，同时提高临床试验成功的可能性。

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For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.

参考文献/References

1. Waldmeier, L. et al. Transpo-mAb display: Transposition-mediated B cell display and functional screening of full-length IgG antibody libraries. MAbs 8, 726–740 (2016).

2. Delgado, M. & Garcia-Sanz, J. A. Therapeutic Monoclonal Antibodies against Cancer: Present and Future. Cells vol. 12 Preprint at https://doi.org/10.3390/cells12242837 (2023).

3. Puthenpurail, A., Rathi, H., Nauli, S. M. & Ally, A. A BRIEF SYNOPSIS OF MONOCLONAL ANTIBODY FOR THE TREATMENT OF VARIOUS GROUPS OF DISEASES HHS Public Access.

4. Desoubeaux, G. et al. Therapeutic monoclonal antibodies for respiratory diseases: Current challenges and perspectives, March 31 – April 1, 2016, Tours, France. MAbs 8, 999–1009 (2016).

5. Ke, Q., Kroger, C. J., Clark, M. & Tisch, R. M. Evolving Antibody Therapies for the Treatment of Type 1 Diabetes. Frontiers in Immunology vol. 11 Preprint at https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.624568 (2021).

6. Zahavi, D. & Weiner, L. Monoclonal antibodies in cancer therapy. Antibodies vol. 9 1–20 Preprint at https://doi.org/10.3390/antib9030034 (2020).

7. Engineering Therapeutic Monoclonal Antibodies.

8. Lazar, G. A. et al. Engineered Antibody Fc Variants with Enhanced Effector Function. www.pnas.orgcgidoi10.1073pnas.0508123103 (2006).

9. Ramdani, Y., Lamamy, J., Watier, H. & Gouilleux-Gruart, V. Monoclonal Antibody Engineering and Design to Modulate FcRn Activities: A Comprehensive Review. International Journal of Molecular Sciences vol. 23 Preprint at https://doi.org/10.3390/ijms23179604 (2022).

10. Global Antibody Discovery Services Market Set to Soar Past $1.6 Billion by 2023: Aiding Pharmaceutical Efficiency Through Outsourcing. GlobeNewswire https://www.globenewswire.com/news-release/2023/10/18/2762141/28124/en/Global-Antibody-Discovery-Services-Market-Set-to-Soar-Past-1-6-Billion-by-2023-Aiding-Pharmaceutical-Efficiency-Through-Outsourcing.html (2023).

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Dana D'Amico

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