Domande frequenti sulla procalcitonina

La PCT plasmatica ha un'emivita normale di circa 24 ore e di 30-45 ore in pazienti con disfunzioni renali gravi. Pertanto, la gravità della patologia o insufficienza renale può influire sui valori della PCT e deve essere considerata come uno dei fattori clinici che potenzialmente interferiscono con l'interpretazione dei valori della PCT.³

Distinguere un'infezione dalla riacutizzazione della malattia in pazienti febbricitanti e affetti da malattie autoimmuni è di importanza critica, ma è anche difficile. La riacutizzazione della malattia e l'infezione hanno manifestazioni cliniche simili e vengono identificate da marcatori di laboratorio simili, come leucocitosi e aumento del livello di proteina C-reattiva (PCR) sierica. Inoltre, la conta leucocitaria e il livello di PCR nel siero possono essere influenzati anche dalla terapia sistemica con corticosteroidi e immunosoppressiva.^5,6 Esiste quindi l'urgente necessità di un biomarcatore affidabile, che offra una sensibilità e una specificità elevate per la differenziazione precoce dell'infezione dalla riacutizzazione della malattia in pazienti febbricitanti affetti da malattie autoimmuni.

Se la somministrazione di dosi aggiuntive o superiori di agenti immunosoppressivi da un lato può risolvere la riacutizzazione della malattia, dall'altro può anche aggravare l'infezione.

Una meta-analisi di 9 studi ha dimostrato che la PCT si dimostra utile per differenziare le infezioni batteriche dalle riacutizzazioni della malattia nei pazienti con malattie autoimmuni e che la PCT è più efficace della PCR, grazie a una migliore specificità per l'infezione batterica.⁷

La sensibilità in pool è stata:

·        0,75 (95% CI 0,63-0,84) per le analisi della procalcitonina

·        0,77 (95% CI 0,67-0,85) per le analisi della PCR

La specificità in pool è stata:

·        0,90 (95% CI 0,85-0,93) per le analisi della procalcitonina

·        0,56 (95% CI 0,25-0,83) per le analisi della PCR

La PCT non deve essere utilizzata al posto del lattato, poiché i due biomarcatori aumentano per motivi diversi. La PCT aiuta a misurare la risposta dell'ospite all'infezione batterica, mentre il lattato è un marcatore della perfusione tissutale (ovvero del danno mitocondriale). Entro 3 - 6 ore dall'insulto batterico, la PCT aumenta in risposta all'infezione batterica e consente la determinazione specifica tra infezione batterica e altre cause di reazioni infiammatorie. Il lattato può aumentare a causa del danno mitocondriale dovuto a infezioni e infiammazioni, ma non è specifico per l'infezione batterica né aumenta fino a molto più tardi nel corso della sepsi.⁵⁹  Per i pazienti valutati per una sospetta infezione, la combinazione delle misurazioni di lattato e PCT, insieme ai dati clinici e ai parametri vitali, può fornire informazioni complementari per la stratificazione del rischio.⁶¹⁰

Per implementare correttamente le analisi della PCT, si può iniziare istituendo un team di implementazione e sviluppando una strategia ben pianificata e personalizzata per la propria struttura. La strategia deve includere le seguenti buone pratiche:

• Creare un team multidisciplinare.
• Definire chiaramente l'impatto desiderato delle analisi della procalcitonina.
• Determinare le applicazioni cliniche.
• Creare pannelli di richieste e protocolli.
• Stabilire obiettivi e tempistiche specifici per ogni fase di implementazione.
• Definire una lista di controllo per l'implementazione e per monitorare i progressi. 

Può essere difficile decidere quando è possibile sospendere o interrompere in modo sicuro gli antibiotici e spesso ciò porta all'inizio o al prolungamento inutile del trattamento antibiotico. 
Ulteriori informazioni acquisite con i dosaggi della PCT possono completare il quadro e rendere questa decisione più oggettiva. Tuttavia, per implementare l'uso della PCT, i medici devono poter contare sull'affidabilità e la sicurezza dei risultati. Come dimostrato dalle strutture che hanno incorporato la PCT nei propri protocolli di gestione degli antibiotici, una chiara guida, la formazione e un approccio multidisciplinare sono elementi chiave per un'implementazione di successo. Questo porta a sua volta ad un programma di gestione degli antibiotici di maggiore successo e a un uso più prudente degli antibiotici.

Punto di vista clinico

"Se pensiamo a cosa possiamo fare per interrompere la somministrazione, penso che uno dei modi per esaminare il problema sia considerare se siamo in grado di fornire informazioni critiche abbastanza oggettive da consentire ai prescrittori di utilizzarle sentendosi a proprio agio. Molti dei miei prescrittori oggi, svolgono il loro lavoro con fiducia. Dobbiamo quindi fornire informazioni sufficienti e renderle oggettive e misurabili, in modo che possano sentirsi a proprio agio nel modificare le pratiche di prescrizione. Una volta fatto questo primo passo, inizia il processo di adozione [del nuovo protocollo]. I prescrittori agiranno quindi in modo coerente in base a queste informazioni seguendo via via sempre più l'algoritmo PCT."¹²
- Michael R. Broyles, BSPharm, RPH, PharmD, Responsabile Direzione Medica, Thermo Fisher Scientific

I risultati di due studi che hanno confrontato gli effetti dei corticosteroidi sulla PCT e l'induzione della proteina C-reattiva (PCR) hanno confermato le precedenti osservazioni⁸⁵ secondo cui la PCR è inibita dai corticosteroidi, mentre la PCT no.^9,1013,14 I dati dimostrano che i livelli di PCT non vengono alterati dal trattamento a breve termine (ad esempio, dopo il trapianto) o a lungo termine (ad esempio, una malattia autoimmune) con corticosteroidi.^9,1013,14

In un paziente con sospetta sepsi, l'emocoltura e l'analisi della PCT devono essere eseguite immediatamente. Tuttavia, in base alle attuali linee guida, per questi pazienti ad alto rischio è necessario iniziare la somministrazione di antibiotici senza attendere i risultati.

In questi pazienti ad alto rischio, tuttavia, gli antibiotici devono essere somministrati rapidamente, indipendentemente dal risultato della PCT.

Tuttavia, se il livello di PCT era inizialmente inferiore a 0,5 µg/L, a indicare una bassa probabilità di infezione batterica, la PCT dovrà essere ripetuta entro 6-24 ore e, in caso di PCT confermata ad un valore basso e paziente clinicamente stabile, gli antibiotici potranno essere interrotti in un secondo momento. Sarà necessario prendere in considerazione una diagnosi alternativa.

Per i pazienti con valori di PCT elevati e segni clinici di sepsi, il test della PCT seriale deve essere eseguito ogni 24-48 ore per monitorare la risposta alla terapia antibiotica. La sospensione e l'interruzione del trattamento devono essere prese in considerazione quando la PCT diminuisce di almeno l'80% rispetto al valore di picco o scende al di sotto di 0,5 µg/L e il paziente migliora dal punto di vista clinico.

Punto di vista clinico

"In pazienti clinicamente instabili o quando il medico ha identificato un elevato sospetto di sepsi, deve essere iniziata una terapia antibiotica, indipendentemente dai livelli di PCT rilevati. Nel caso in cui gli antibiotici siano stati evitati in base ai livelli di PCT e il sospetto di infezione persiste, l'analisi deve essere ripetuta tra le sei e 24 ore dopo il rilevamento dei livelli iniziali."¹⁶
- Eric Gluck, MD, Swedish Covenant Hospital, Chicago, IL

Le concentrazioni di PCT nel siero sono elevate nelle infezioni batteriche clinicamente rilevanti e continuano ad aumentare con l'aumentare della gravità della malattia.³ Infezioni virali, colonizzazione batterica, infezioni localizzate, infezioni fungine, disturbi allergici, malattie autoimmuni e rigetto del trapianto non inducono in genere una risposta significativa in termini di PCT. Valori più alti al di sopra del cut-off indicano la probabilità di un'infezione batterica, soprattutto se i risultati seriali mostrano un aumento.³ La PCT è quindi un marcatore importante che consente una differenziazione specifica tra un'infezione batterica e altre cause di reazioni infiammatorie.³

Esistono evidenze significative, provenienti da studi interventistici randomizzati di controllo, nonché da dati reali, relative all'integrazione delle analisi della PCT nei protocolli clinici tali da rendere più oggettivo il processo decisionale sulla terapia antibiotica. Con la PCT, i medici possono personalizzare la terapia antibiotica in base alle esigenze del singolo paziente, riducendo così l'esposizione agli antibiotici.^18-21

La ridotta esposizione agli antibiotici determina una riduzione degli eventi avversi correlati agli antibiotici e produce risultati migliori.  Ad esempio, un recente studio indica che limitare l'esposizione agli antibiotici del microbioma intestinale riduce il numero di infezioni da MDRO e i decessi correlati.²² Pertanto, l'inclusione della PCT nell'algoritmo decisionale contribuisce a ridurre la resistenza agli antibiotici sul medio-lungo termine.

Punto di vista clinico

"La procalcitonina B·R·A·H·M·S mi ha fornito uno strumento molto potente che mi aiuta nel processo decisionale sulla gestione degli antibiotici in ospedale. Mi aiuta a individuare i pazienti infettati con maggiore sensibilità e specificità rispetto ai dati di laboratorio e alle tecniche di identificazione precedenti. Mi consente per la prima volta di disporre di un indicatore dell'effetto positivo o meno della terapia antibiotica. Inoltre, riduce significativamente il mio consumo di antibiotici in ospedale, nella speranza che nel lungo periodo determinerà una riduzione della probabilità di creare organismi multifarmaco-resistenti che potrebbero diventare un incubo da trattare in futuro."¹⁶
-Eric Gluck, MD, Swedish Covenant Hospital, Chicago, IL

L'esecuzione dell'analisi della PCT nel corso della valutazione clinica e del processo decisionale consente ai medici di definire al meglio le prescrizioni di antibiotici (ad esempio, per i pazienti LRTI), con una conseguente riduzione dell'uso di antibiotici e della durata media della terapia antibiotica.

Gli ospedali che implementano la PCT nei protocolli di gestione degli antibiotici hanno visto non solo ridurre l'uso degli antibiotici, ma anche diminuire gli effetti collaterali correlati agli antibiotici da trattare, con esiti migliori e degenze più brevi. Inoltre, queste organizzazioni sanitarie hanno realizzato risparmi netti, nonostante i costi aggiuntivi per le analisi della PCT.¹⁷

Punto di vista clinico

"Come si riducono i costi in laboratorio con la PCT? La domanda è interessante. Non che ci siano più modi di valutare la riduzione dei costi in laboratorio. In effetti abbiamo ridotto i costi in laboratorio, anche eseguendo moltissime analisi della procalcitonina. Inoltre, poiché migliorano molto più velocemente, i pazienti non restano ricoverati a lungo come quando utilizzavamo meno risorse. In definitiva, anche investendo un po' di denaro per la procalcitonina, in realtà non è più necessario lavorare per eseguire altri esami diagnostici più avanti nel corso della malattia. Potremo, pertanto, valutare e verificare che stiamo procedendo nella giusta direzione, senza più eseguire altri esami. Abbiamo intrapreso questo processo molte volte, una delle cose che non abbiamo segnalato è che abbiamo ridotto del 13% le procedure radiologiche sui pazienti ricoverati, perché non si producono più lastre e studi, perché essenzialmente i pazienti migliorano. Anche il medico può affrontare questo problema. Ma da responsabile del laboratorio, questo è uno degli aspetti che osservo più da vicino. Quando valuto le procedure per ogni paziente, queste sono effettivamente meno di prima, perché stiamo facendo un lavoro migliore nel prenderci cura di loro, credo. Sì, lo ripeto, perché non solo eseguiamo meno analisi, specificamente per la malattia in esame, ma stiamo facendo anche meno monitoraggi, in quanto alcuni pazienti ricevono miosina alla caviglia, procedure che richiedono il monitoraggio dei livelli e altri antimicrobici. In genere, i pazienti trascorrono meno tempo nella UTI, oltre alle procedure di sorveglianza di laboratorio standard. E se i pazienti trascorrono meno tempo in UTI, anche noi possiamo lavorare altrove. Penso che dovremmo smettere di utilizzare questo modo arcaico di considerare i costi. Nella maggior parte degli ospedali i costi vengono valutati per compartimenti stagni. Qualcuno guarderà al laboratorio come a una fonte di aumento dei costi per la PCT di, forse, un 20 dollari al giorno. Ma in realtà, se si elimina un giorno di terapia antimicrobica, o due giorni di terapia antimicrobica, che si imputano a centri di costo diversi, si compensa facilmente l'aumento dei costi per la procalcitonina. Quindi, se si riesce a far uscire un paziente dall'ospedale un giorno prima, si guadagnano analisi di laboratorio per, probabilmente, 10 pazienti con sepsi. Il punto della questione è che non si può semplicemente considerare il costo di una singola analisi come un fattore negativo, ma è necessario esaminare le conseguenze e il ritorno offerti da tale costo. Anche le conseguenze impreviste di tale costo, che in realtà, paradossalmente, possono far apparire le cose sotto una luce molto diversa. Ad esempio, i pazienti potrebbero in realtà terminare il trattamento per una malattia un giorno o due dopo. Tuttavia, se si sottopone una persona a uno o due giorni extra di trattamento e si evita una recidiva, anche questo porta a un risparmio significativo sui costi. "¹²
- Michael R. Broyles, BSPharm, RPH, PharmD, Responsabile Direzione Medica, Thermo Fisher Scientific

L'implementazione delle analisi della PCT nell'ambito di un programma di gestione della terapia antibiotica offre una serie di vantaggi agli ospedali e ai pazienti. Alcuni di questi sono:

• La PCT offre ai medici uno strumento per rendere più oggettivo il processo decisionale relativo agli antibiotici e personalizzare la terapia antibiotica in base alle esigenze di ciascun paziente. Questo si traduce in una riduzione complessiva dell'uso di antibiotici.
• Con una minore esposizione agli antibiotici, i pazienti soffrono di meno effetti indesiderati (quali C. diff, MDRO, effetti tossici per gli organi, ecc.) e ottengono esiti migliori.
• L'uso più appropriato degli antibiotici svolge un ruolo fondamentale nella riduzione della farmacoresistenza.
• Anche se l'implementazione di un protocollo di analisi della PCT comporta costi aggiuntivi, gli ospedali potranno comunque realizzare dei risparmi netti.

Punto di vista clinico

"Chiunque desideri aggiungere la PCT al proprio programma [di Stewardship antibiotica] deve sapere che ci sono solo vantaggi. È possibile ridurre la quantità di antibiotici utilizzati, abbreviare la durata della degenza del paziente, ridurre gli eventi avversi, ridurre la diffusione di c diff, ridurre la mortalità, tutto grazie all'aggiunta di un test. Non ha senso non farlo."²³
- Michael R. Broyles, BSPharm, RPH, PharmD, Responsabile Direzione Medica, Thermo Fisher Scientific

L'uso inappropriato di antibiotici, sia prescritti in eccesso che utilizzati troppo a lungo, ha provocato una crisi globale di resistenza agli antibiotici. I pazienti con un'infezione causata da un patogeno resistente sono più difficili da trattare, presentano un rischio maggiore di esiti avversi, richiedono degenze ospedaliere più lunghe e comportano costi significativamente più elevati per il sistema sanitario.

L'uso della PCT può portare ad un uso più prudente degli antibiotici e contribuire a ridurre la diffusione della resistenza agli antibiotici.

Punto di vista clinico

"Quando pensiamo alle conseguenze economiche, in termini molto semplici, la resistenza equivale ad antibiotici più costosi da utilizzare per le combinazioni di antibiotici e ad una maggiore durata del ricovero. Il singolo fattore economico che rappresenta il costo principale in un ospedale è la durata del ricovero. Se poi esaminiamo gli eventi avversi correlati al farmaco, si nota facilmente che il range qui è compreso tra 28.000 e 8.000, per la maggior parte degli eventi avversi del farmaco siamo nel range tra 32.000 - 3.200 o più. Possono essere quindi molto costosi per gli ospedali. Esaminiamo il costo dell'infezione da C. difficile. Ovviamente, i costi qui possono essere molto elevati. Poi penso che una delle cose più importanti, e che le persone spesso non apprezzano, sia il fatto che, quando si analizzano le infezioni da Clostridium difficile, molti ospedali perdono fino all'1% del denaro di "Medicare". Si potrebbe pensare: "Oh, l'1% non sembra poi tanto". Ma l'1% di milioni di dollari significa centinaia di migliaia di dollari. Per noi è una voce di bilancio molto costosa. A questo vanno aggiunte le riammissioni pagate. Una cosa che vorrei fosse chiara, è che possiamo cambiare le cose con l'uso degli algoritmi PCT. L'uso costante di questi algoritmi può ridurre le spese in continua espansione e farci risparmiare denaro e risorse."¹²
- Michael R. Broyles, BSPharm, RPH, Responsabile Direzione Medica, Thermo Fisher Scientific

I livelli di PCT potrebbero non essere elevati in pazienti con infezione da determinati patogeni atipici, come Chlamydophila pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae.¹³²⁴

Esistono inoltre situazioni e condizioni in cui la PCT può essere elevata per cause non infettive. Tra questi figurano, a titolo esemplificativo e non esaustivo:^3,14-1625-27

• Pazienti con trauma grave e/o interventi chirurgici recenti, ad esempio circolazione extracorporea o ustioni.
• Pazienti in trattamento con anticorpi OKT3, OK-432, interleuchina, TNF-alfa e altri farmaci che stimolano il rilascio di citochine pro-infiammatorie o che determinano anafilassi.
• Pazienti a cui è stato diagnosticato un carcinoma midollare a cellule C attivo, un carcinoma polmonare a piccole cellule o un carcinoide bronchiale.
• Pazienti con epatite virale acuta o cronica e/o cirrosi epatica grave scompensata (Child-Pugh classe C).
• Pazienti con shock cardiogeno prolungato o grave, anomalie di perfusione degli organi gravi e prolungate o dopo una rianimazione da arresto cardiaco.
• Pazienti sottoposti a dialisi peritoneale o trattamento di emodialisi. [link al caso di studio con patologia renale]
• Pazienti con pancreatite biliare, polmonite chimica o ictus da calore.
• Pazienti con infezioni fungine invasive (ad esempio, candidiasi, aspergillosi) o attacchi acuti di malaria da plasmodium falciparum.
• Neonati durante le prime 72 ore di vita.

In un'ampia percentuale (50,2-67,1%) di casi con diagnosi di CAP, non viene rilevato alcun patogeno nonostante un'estensiva valutazione microbiologica.²⁸ È quindi difficile stimare correttamente l'effettiva incidenza della CAP batterica.

Tuttavia, quando viene rilevato un patogeno batterico in pazienti con CAP, quello che si rileva più di frequente è lo Streptococcus pneumoniae (pneumococco). Una recente revisione di 146 articoli (82.674 set di dati paziente) ha rilevato lo Streptococcus pneumoniae nel 33-50% di tutti i casi in cui è stata stabilita un'eziologia, con una frequenza in diminuzione nel corso degli anni e un'elevata variabilità geografica (ad esempio, i valori di Stati Uniti e Canada rispetto all'Europa erano significativamente più bassi).²⁸

In base alla revisione, l'incidenza di altri patogeni batterici tipici era la seguente:

• Haemophilus influenzae: 7-16% dei casi
• Staphylococcus aureus ed Enterobacteriaceae compresa la Klebsiella erano implicati con una frequenza approssimativamente uguale (4-10%).
• Pseudomonas (0,8-4,5%) e
• Moraxella (1,2-3,5%) erano cause meno comuni
• Altri batteri sono stati isolati con frequenza molto minore.

Tra i cosiddetti batteri "atipici", il micoplasma ha causato circa il 4-11% di CAP, la legionella 3-8%, la chlamydophila 2-7% e la coxiella < 2%.

Sono stati riscontrati virus in circa il 10% dei casi analizzati, ma recenti segnalazioni che includevano l'uso della PCR virale nella maggior parte o in tutti i pazienti hanno riscontrato un virus respiratorio in circa il 30% dei casi, con co-infezione batterica/virale relativamente comune.

Tuttavia la prevalenza relativa degli agenti patogeni della CAP varia in base all'area geografica, ai tassi di vaccinazione pneumococcica, ai fattori di rischio dell'ospite (ad esempio, il fumo), alla stagione e alla gravità della polmonite.²⁹

Punto di vista clinico

"Vorrei proporre un paio di fatti su cui riflettere. Questi dati sono estratti da un articolo di "Medscape" pubblicato alla fine dello scorso anno. Sono dati relativi alla polmonite acquisita in comunità. Qui si afferma che rilevare la fonte dell'infezione, e nel caso della polmonite acquisita in comunità può essere un compito arduo, spesso non è sufficiente. Sebbene la polmonite da streptococco sia la causa isolata più di frequente di patogeno batterico, e questa è la chiave, questo tipo di patogeni batterici non sono più la causa più comune della CAP. Infatti, nonostante test approfonditi, nel 60% dei pazienti con CAP non viene rilevato alcun patogeno. Questa è una cosa nota da tempo. In altri termini, siamo molto fortunati se riusciamo a ottenere un ID del 40% degli organismi che causano la polmonite acquisita in comunità. Ma notate quello che dice lo studio. Anche quando si isola un patogeno, di solito si tratta di un rinovirus, di un virus dell'influenza o di un metapneumovirus umano. Ciò è dovuto in parte all'uso di vaccini. Se in passato abbiamo sempre pensato, che la polmonite acquisita in comunità, potesse avere per lo più un'eziologia batterica, oggi non è più così. E questo deve essere uno spunto di riflessione. L'ambiente è cambiato e questo ci consente di evitare di prescrivere antibiotici per curare infezioni virali". ¹²
- Michael R. Broyles, BSPharm, RPH, PharmD, Responsabile Direzione Medica, Thermo Fisher Scientific

Per i pazienti in PS, la PCT può aiutare i medici a valutare la probabilità di un'infezione batterica rilevante e il rischio di evoluzione verso uno stato di malattia più grave, informazioni che possono indirizzare la decisione a proposito dell'ammissione o meno del paziente in ospedale.^30,31

Il monitoraggio dei livelli di PCT nei pazienti ricoverati e sottoposti a terapia antibiotica rivela dati importanti sul decorso dell'infezione batterica, sulla risposta alla terapia antibiotica e sulla prognosi.

Uno dei criteri decisionali per l'interruzione della terapia antibiotica è una diminuzione del livello di PCT dell'80% rispetto al valore di picco. ^32,33 Per ottenere queste informazioni, è necessario ottenere i valori della PCT il prima possibile, ovvero quando il paziente accede al pronto soccorso. Con le analisi della PCT nel PS, i medici ottengono un valore di riferimento per la valutazione della risposta terapeutica e per ulteriori decisioni.

Punto di vista clinico

"La procalcitonina iniziale, rilevata al basale in pronto soccorso, fornisce anche un importante valore di base iniziale da confrontare con i valori di procalcitonina ottenuti a valle nei reparti dell'ospedale. Così come preleviamo emocolture in pronto soccorso, in modo che i nostri colleghi dispongano di maggiori informazioni per gestire il paziente, ciò deve essere fatto anche con la procalcitonina basale, poichè questa è destinata a variare dinamicamente durante il ricovero in ospedale. La baseline che tracciamo in pronto soccorso fornirà informazioni utili ai medici che successivamente la utilizzeranno nelle unità di terapia intensiva o in altre strutture ospedaliere". ⁸
- Trevor Van Schooneveld, MD, FACP, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE

Per valutare il successo del trattamento e per supportare la decisione di interrompere la terapia antibiotica, i campioni per la PCT di follow-up devono essere analizzati una volta ogni 1-2 giorni, a discrezione del medico e tenendo conto dell'evoluzione e dei progressi del paziente.^{23-25, 32-34}

La terapia antibiotica può essere modificata utilizzando la tabella di interruzione riportata di seguito:

Le decisioni riguardanti la terapia antibiotica non devono essere basate esclusivamente sulle concentrazioni di PCT.¹ La terapia antibiotica può essere continuata sulla base di altri risultati clinici, come la progressione apparente sulla radiografia toracica o la tossicità in corso o in aumento.¹

Se il quadro clinico non è migliorato e la PCT rimane elevata, rivalutare e prendere in considerazione il fallimento del trattamento o altre cause.¹

Per il rilevamento di variazioni minime nella PCT in pazienti con LRTI o sepsi, si raccomanda l'utilizzo di saggi PCT sensibili e precisi.¹