Immunodeficienza primaria (PID)

Ottieni maggiori informazioni sui segni premonitori delle immunodeficienze primarie, sulle diverse manifestazioni e sulla migliore pratica diagnostica

Introduzione

Cosa sono le immunodeficienze primarie?

Le immunodeficienze primarie possono essere disturbi ereditari causati da una mutazione in un singolo gene o da una vulnerabilità genetica combinata con fattori ambientali. L'immunodeficienza primaria (Primary Immunodeficiency, [PID]) può essere causata da mutazioni genetiche che influenzano lo sviluppo o la funzionalità delle cellule immunitarie, tra cui le cellule T, le cellule B e le cellule natural killer.2 La PID può anche essere causata da difetti nelle proteine che regolano la funzione delle cellule immunitarie, come le citochine e le proteine del complemento.3

Le PID sono un gruppo eterogeneo di oltre 400 disturbi causati da difetti nello sviluppo e/o nel funzionamento del sistema immunitario.1

Prevalenza

Prevalenza

Si stima che circa 6 milioni di persone in tutto il mondo presentino una PID. Tuttavia, il 70%-90% di queste non riceve una diagnosi. Si stima che circa 5.000 persone nel Regno Unito soffrano di PID.

La PID può presentarsi durante i primi anni di vita, l'infanzia o l’età adulta, a seconda della specifica mutazione genetica o dello specifico difetto proteico. La maggior parte delle PID viene diagnosticata in età avanzata, sebbene alcune di esse potrebbero essere rilevate nei primi anni di vita o durante l’infanzia. La diagnosi di PID richiede una buona conoscenza clinica e test di laboratorio specialistici. Una diagnosi precoce può aiutare a ridurre la morbilità e la mortalità.5

Segni e sintomi

Diversi segni possono indurre il medico a sospettare un’immunodeficienza. Spesso viene diagnosticata dopo “troppe infezioni”. Come conseguenza dei difetti del sistema immunitario, le persone con PID sono più inclini a infezioni causate da microrganismi quali batteri, virus, funghi e protozoi. Inoltre, in un sistema immunitario scarsamente regolato può svilupparsi l'autoimmunità. La PID deve essere presa in considerazione in pazienti con infezioni gravi, persistenti, ricorrenti o insolite (abbreviate con l'acronimo SPUR).

 

Miniatura di una struttura anticorpale 3-D di oro e argento
Immagine di un diagramma di Venn a più colori dell’immunodeficienza primaria
Negli ultimi decenni, la comprensione e la consapevolezza della PID sono migliorate in modo significativo. Spesso associata a infezioni ricorrenti, la PID può anche essere associata a infezioni sporadiche, autoimmunità, autoinfiammazione, allergia e neoplasia.

Pubblicati dalla Fondazione Jeffrey Modell, i "10 warning signs of primary immunodeficiency" (10 segni premonitori di immunodeficienza primaria), hanno come obiettivo la promozione della consapevolezza sulla PID.6,7

Questi segni premonitori includono:

  1. Quattro o più nuove infezioni dell'orecchio nell'arco di un anno
  2. Due o più infezioni gravi dei seni paranasali nell'arco di un anno
  3. Assunzione di antibiotici per due o più mesi con scarsa efficacia
  4. Due o più polmoniti nell’arco di un anno
  5. Mancato aumento di peso o crescita anomala nel neonato
  1. Ascessi ricorrenti, negli strati più profondi della pelle o degli organi
  2. Mughetto orale persistente o infezioni fungine della pelle
  3. Necessità frequente di antibiotici per via endovenosa per eliminare le infezioni
  4. Due o più infezioni profonde, inclusa la setticemia
  5. Anamnesi familiare di immunodeficienza primaria12,13
Si consiglia di prendere in considerazione un referral per visita immunologica (sia per il soggetto pediatrico sia per il soggetto adulto) in presenza di ≥ 2 dei seguenti segni premonitori.6,7,8,10

Classificazione delle manifestazioni della PID

La PID può presentarsi in vari modi, a seconda della specifica mutazione genetica o dello specifico difetto proteico. Le PID sono classificate in base al meccanismo immunitario difettoso predominante. 

In base al componente del sistema immunitario interessato, la PID può essere classificata come segue:8,11 

  • Deficit prevalentemente anticorpale
  • Deficit prevalentemente di cellule T
  • Disturbi fagocitici
  • Deficit del complemento
  • Altre PID ben definite
  • Sindromi autoimmuni e da disregolazione immunitaria 
  • Disturbi autoinfiammatori
  • Difetti dell’immunità innata
  • PID non classificate
Grafico a torta con la classificazione dell’immunodeficienza primaria

Esempi di PID

Essendo il gruppo predominante di PID, i disturbi anticorpali sono caratterizzati da assenza, basso numero o difetti degli anticorpi. I sintomi principali includono infezioni ricorrenti, tra cui infezioni sinopolmonari ricorrenti con batteri incapsulati (polmonite, sinusite, otite media), infezioni virali ricorrenti del tratto respiratorio o gastrointestinali, con diarrea cronica o ricorrente, che è la presentazione clinica più comune, talvolta accompagnata da malassorbimento e perdita di peso. I disturbi autoimmuni sono un altro sintomo dei disturbi anticorpali e comprendono anemia emolitica autoimmune, neutropenia o trombocitopenia.

Ecco alcuni esempi:11

IgG Subclass Deficiency

Normal levels of IgG, IgA and IgM
One or more IgG subclasses deficient
Normal response to some vaccines

Selective IgA Deficiency

Low serum IgA
Normal serum IgG and IgM
Normal IgG Ab response to vaccines
> 4 years of age
If ≥ 1 IgGSc level low → IgA with IgGSC deficiency

Selective IgM Deficiency

Low IgM serum
Normal IgG and IgG subclasses
Normal IgA plasma level
Normal IgG Ab response to vaccines

Common Variable Immune Deficiency (CVID)

Low/absent IgG & Low/absent IgA
Low/normal IgM
Poor response to vaccines
IgG3 may be low
> 4 years of age (20-40 years)

Specific Antibody Deficiency (SPAD)

Normal levels of IgG, IgA and IgM
Normal IgG subclass levels
Poor response to polysaccharide vaccines


Adattato dal Registro ESID, riferimenti pratici per la diagnosi clinica di PID, 2019.12

I disturbi del complemento costituiscono una piccola percentuale delle PID (<2%) e sono caratterizzati da livelli bassi o assenti delle singole proteine del complemento o dalla presenza di proteine non funzionali. Il sistema del complemento svolge una serie di funzioni diverse, pertanto, i sintomi di una carenza dipendono dalla specifica proteina del complemento assente o non funzionale. Le carenze del complemento possono portare a un rivestimento inadeguato dei batteri con gli anticorpi (opsonizzazione), a una fagocitosi ridotta o assente e/o alla lisi di microrganismi. Questi difetti possono causare sepsi grave e possono coesistere con le malattie autoimmuni.8,11

Ecco alcuni esempi:

  • Deficit delle proteine che formano il complesso di attacco della membrana (come nel caso di C5/C6/C7/C8), che possono portare a una maggiore suscettibilità a particolari infezioni, comprese quelle da Neisseria meningitidis.
  • Deficit dei componenti precoci del complemento (C1q/C1r/C1s/C4), che sono collegati allo sviluppo del lupus eritematoso sistemico (LES)
  • Deficit dell'inibitore di C1, noto anche come angioedema ereditario di tipo I e di tipo II (HAE)

Diagnosi

Mieloma multiplo
Esistono diverse linee guida per la diagnosi di immunodeficienza primaria con consigli sui test da effettuare.¹¹¹²¹³ Ciascuna di queste linee guida con le indicazioni sui test da eseguire in base alla presentazione clinica segue questo percorso diagnostico.¹²¹³¹⁴
Mieloma multiplo
Adattato dalle linee guida ESID di De Vries, l’algoritmo sopra mostra i test comunemente utilizzati quando si sospetta un’immunodeficienza.¹²

Si tratta di test di grande importanza clinica, perché consentono al medico di sapere se la conta dei linfociti, dei neutrofili e delle piastrine è normale. Sono utilizzati spesso durante la prima fase di screening richiesta prima dell’esecuzione di esami più specializzati.

Poiché i difetti anticorpali sono più comuni di qualsiasi altro difetto immunitario, l'attenzione dovrebbe essere posta inizialmente sullo studio delle immunoglobuline sieriche e della produzione degli anticorpi. Poiché i valori delle immunoglobuline aumentano con l’età, è necessario effettuare un confronto in base alla fascia d'età per una corretta interpretazione.

Una volta esaminate le immunoglobuline totali, è possibile determinare le sottoclassi. Le IgG1 rappresentano il 60-70% delle IgG totali; pertanto, la maggior parte dei casi di deficit delle IgG1 si manifesta sotto forma di ipogammaglobulinemia senza la necessità di effettuare il test delle IgGSC. Tuttavia, è possibile riscontrare carenze sostanziali di IgG2, IgG3 e IgG4 con livelli di IgG normali. Spesso nella sottoclasse IgG2 sono presenti importanti anticorpi polisaccaridici.

È importante stabilire se gli anticorpi che vengono prodotti siano funzionalmente rilevanti. Questa valutazione può essere eseguita utilizzando la vaccinazione come test diagnostico per la formazione di specifici anticorpi. Questi test sono di fondamentale importanza per stabilire la reale presenza di un disturbo da deficit anticorpale, soprattutto quando le immunoglobuline sieriche non sono molto basse. È importante eseguire un test degli anticorpi mirato sia agli antigeni proteici (ossia, tetano o difterite) sia agli antigeni polisaccaridici (ossia, i polisaccaridi pneumococcici).

La valutazione del sistema del complemento è adatta a pazienti con episodi di batteriemia, meningite o infezioni sistemiche da Neisserial. CH50 è un eccellente test di screening per il pathway classico. Il test AH50 può essere utilizzato per eseguire lo screening dei difetti del pathway alternativo.

L’analisi dei marcatori di superficie dei linfociti, mediante anticorpi monoclonali e citometria a flusso, può identificare le cellule T e B, le sottopopolazioni di cellule T, le cellule NK, nonché i monociti e i macrofagi.

Valutazione della presenza di proteine monoclonali per escludere una malattia linfoproliferativa.

Ritardi nella diagnosi

Spesso si verifica un ritardo significativo nella diagnosi dell'immunodeficienza. La PID è notevolmente sottodiagnosticata nella maggior parte dei Paesi. Nella PID, sono comuni ritardi di oltre sette anni tra la prima presentazione e la diagnosi finale. Le ragioni principali di una diagnosi tardiva o di una mancata diagnosi di PID includono la natura complessa della PID e la varietà e la diversità dei sintomi e delle manifestazioni cliniche. I/Le pazienti vengono spesso visitati/e da diversi medici senza che la diagnosi venga presa in considerazione. I soggetti con PID ricevono la diagnosi dopo >3 visite in ospedale. I medici di medicina generale hanno una scarsa conoscenza dei sintomi della PID. I ritardi nella diagnosi e nel trattamento sono associati a esiti sfavorevoli e a gravi complicanze. Se la PID non viene diagnosticata per tempo, è possibile che si verifichi un danno d'organo.15,16

Le complicanze della diagnosi tardiva4,6,8,17  includono:

  • Infezioni gravi e persistenti
  • Malattie autoimmuni
  • Danni ai polmoni, al cuore, al sistema nervoso o al tratto digestivo
  • Disturbi della crescita
  • Maggior rischio di cancro
  • Decesso per infezione grave
La diagnosi precoce comporta molti benefici sia per le figure cliniche, sia per i laboratori sia per i/le pazienti. La spesa sanitaria può essere effettivamente ridotta di oltre il 50% dopo la diagnosi di PID. E ai/alle pazienti, una diagnosi precoce può migliorare la salute, la qualità della vita e persino allungare la durata della vita. Maggiore è il ritardo, peggiore può essere la prognosi per questi/e pazienti.

 

Due parole sul trattamento

Il trattamento della PID dipende dalla specifica mutazione genetica o dallo specifico difetto proteico. Gli antibiotici possono essere utilizzati per prevenire determinate infezioni, mentre la terapia sostitutiva con immunoglobuline e la terapia con interferone gamma possono essere utilizzate per favorire un migliore funzionamento del sistema immunitario.17 In alcuni casi, potrebbe essere necessario il trapianto di midollo osseo o di cellule staminali.

 

Foto di un paziente pediatrico con immunodeficienza con in mano un orsacchiotto
Test immunodiagnostici innovativi
Visualizza la nostra gamma completa di test che consentono di migliorare la diagnosi e la gestione di pazienti con una serie di carcinomi e disturbi del sistema immunitario
Errori congeniti di immunità (IEI)
Maggiori informazioni su questa definizione, sul collegamento con le immunodeficienze primarie e sulla classificazione fenotipica.
Bibliografia
  1. Immunodeficiency Disorders. NIH National Library of Medicine. MedlinePlus. Disponibile su: https://medlineplus.gov/ency/article/000818.htm
  2. Meyts Isabelle, Bousfiha Aziz, Duff Carla, Singh Surjit, Lau Yu Lung, Condino-Neto Antonio, Bezrodnik Liliana, Ali Adli, Adeli Mehdi, Drabwell Jose, Primary Immunodeficiencies: A Decade of Progress and a Promising Future, JOURNAL=Frontiers in Immunology, VOLUME 11, Anno 2021. DOI=10.3389/fimmu.2020.625753, ISSN=1664-3224 Disponibile su https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.625753
  3. Bonilla, Francisco A, and Raif S Geha. “Primary immunodeficiency diseases”. The Journal of allergy and clinical immunology vol. 111,2 Suppl (2003): S571-81. doi:10.1067/mai.2003.86
  4. Megan a. Cooper, Thomas l. Pommering, and Katalin Korányi, Primary Immunodeficiencies, Am Fam Physician. 2003;68(10):2001-2009
  5. Condino-Neto A, Espinosa Rosales FJ. Changing the lives of people with primary mmunodeficiencies (PI) with early testing and diagnosis. Frontiers in Immunology. 2018;9:1439. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01439
  6. Clinical Working Party 10 Warning Signs of PID - General. European Society for Immunodeficiencies (ESID) Disponibile su: https://esid.org/Working-Parties/Clinical-Working-Party/Resources/10-Warning-Signs-of-PID-General Accesso effettuato il: 27 APR 2023
  7. 2021 Jeffrey Modell foundation. Disponibile su: https://res.cloudinary.com/info4pi/image/upload/v1662306263/JMF_10_Signs_Illustrated_ENGLISH_082421_v1_a6bb7981cb.pdf?updated_at=2022-09-04T15:44:24.369Z
  8. Nizar Mahlaoui, Benjamin Gathmann, Gerhard Kindle, Stephan Ehl. The European Society for Immunodefciencies (ESID) Registry: recent advancements in the epidemiology of Primary Immunodefciencies and how does that translate in clinical care. RARE DISEASES AND ORPHAN DRUGS An International Journal of Public Health. Dicembre 2014, Volume 1, Numero 4, Supplemento4.
  9. Reda SM, El-Ghoneimy DH, Afifi HM. Clinical predictors of primary immunodeficiency diseases in children. Allergy Asthma Immunol Res. 2013 Mar;5(2):88-95. doi: 10.4168/aair.2013.5.2.88. Pubblicazione elettronica 2 novembre 2012. PMID: 23450209; PMCID: PMC3579097.
  10. Secondary Immunodeficiency Diseases. LibreTexts Biology™ Disponibile su: https://bio.libretexts.org/Bookshelves/Microbiology/Microbiology_(Boundless)/12%3A_Immunology_Applications/12.06%3A_Immunity_Disorders-_Immunodeficiencies/12.6B%3A_Secondary_Immunodeficiency_Diseases
  11. ESID Registry (2019) – Working Definitions for Clinical Diagnosis of PID. Disponibile su: https://esid.org/content/download/17141/463543/file/ESID%20Clin%20Crit_omim_orpha_hpo_11_2019fin.pdf
  12. de Vries E; European Society for Immunodeficiencies (ESID) members. Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update. Clin Exp Immunol. Gen 2012;167(1):108-19. doi: 10.1111/j.1365-2249.2011.04461.x. PMID: 22132890; PMCID: PMC3248092.
  13. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, Chinen J, Frank MM, Hsu JT, Keller M, Kobrynski LJ, Komarow HD, Mazer B, Nelson RP Jr, Orange JS, Routes JM, Shearer WT, Sorensen RU, Verbsky JW, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Lang D, Nicklas RA, Oppenheimer J, Portnoy JM, Randolph CR, Schuller D, Spector SL, Tilles S, Wallace D; Joint Task Force on Practice Parameters, representing the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; the American College of Allergy, Asthma & Immunology; and the Joint Council of Allergy, Asthma & Immunology. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. Nov 2015;136(5):1186-205.e1-78. doi: 10.1016/j.jaci.2015.04.049. Pubblicazione elettronica 12 settembre 2015. PMID: 26371839.
  14. Orange JS, Hossny EM, Weiler CR, Ballow M, Berger M, Bonilla FA, Buckley R, Chinen J, El-Gamal Y, Mazer BD, Nelson RP Jr, Patel DD, Secord E, Sorensen RU, Wasserman RL, Cunningham-Rundles C; Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. Use of intravenous immunoglobulin in human disease: a review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol. Apr 2006;117(4 Suppl):S525-53. doi: 10.1016/j.jaci.2006.01.015. Errata corrige in: J Allergy Clin Immunol. Giu 2006;117(6):1483. Errore relativo al dosaggio nel testo dell'articolo. PMID: 16580469.
  15. Hartog Nicholas L., Williams Kelli W., Abraham Roshini S. “The State of the Union”: Current and Future Perspectives on Patient-Centric Care for Primary Immunodeficiencies and Immune Dysregulatory Diseases. Frontiers in Immunology 2019 10. doi:10.3389/fmmu.2019.01783 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.01783
  16. Slade CA, Bosco JJ, Binh Giang T, Kruse E, Stirling RG, Cameron PU, Hore-Lacy F, Sutherland MF, Barnes SL, Holdsworth S, Ojaimi S, Unglik GA, De Luca J, Patel M, McComish J, Spriggs K, Tran Y, Auyeung P, Nicholls K, O'Hehir RE, Hodgkin PD, Douglass JA, Bryant VL, van Zelm MC. Delayed Diagnosis and Complications of Predominantly Antibody Deficiencies in a Cohort of Australian Adults. Front Immunol. 14 maggio 2018;9:694. doi: 10.3389/fimmu.2018.00694. PMID: 29867917; PMCID: PMC5960671.
  17. Paris K, Wall LA. The Treatment of Primary Immune Deficiencies: Lessons Learned and Future Opportunities. Clin Rev Allergy Immunol. 1 luglio 2022;1–12. doi: 10.1007/s12016-022-08950-0. Pubblicazione elettronica prima della stampa. PMID: 35776401; PMCID: PMC9247903.


Contattaci

Domande sui nostri prodotti e servizi?

Contattaci
Foto della fase di pipettaggio eseguita da un membro del personale di laboratorio